食管癌的成因比较复杂，迄今难以定论是何种因素起着最为关键的作用，但现已很明确与下列各种因素密切相关：
1.亚硝胺 在天然环境中，尤其在地面水和地下水中都存在有硝酸盐离子。此外，人们活动，尤其是工业和农业产生的污水，也存在有硝酸盐离子，一旦硝酸盐还原成亚硝酸盐后，它们与胺类物质结合即可转化成强致癌物——亚硝胺。此外，亚硝酸盐也是一种常用的食品添加剂，它一方面可以抑制某些细菌的生长，同时也可使肉色鲜美，因此常用于腌制食品，如火腿、香肠、腊肠、午餐肉、熏鱼等。另外，香烟的烟雾中也含有亚硝胺，很容易溶于唾液而进入体内。迄今已有不少动物实验证明，亚硝胺能引起多种动物，其中包括大鼠、鸡、猪等不同器官的肿瘤，尤其是肝癌与食管癌。流行病学调查也揭示，我国食管癌高发区的食物中，尤其酸菜中亚硝胺含量很高。
2.霉菌毒素 霉菌属真菌的一类，科学家试验证明，某些真菌的产物具有致癌作用，其中包括互隔交链孢霉，串珠镰刀菌、黑曲菌、念珠菌等。这些真菌的毒素可以诱发大鼠的食管癌和前胃癌。此外，科学家调查表明，食用霉变食物与食管癌发病呈正相关。
3.营养与微量元素缺乏 流行病学调查表明，饮食中缺乏多种维生素，如A、C、B2以及缺乏包括钼、锌、锰在内的微量元素与食管癌发病有关。更多研究证明，血硒水平较高的人群其食管癌的发病和死亡危险性显著低于血硒水平较低的人群。而且饮食中补充硒可以阻断食管细胞的非典型增生，从而可防止进一步发展成食管癌。
4.吸烟与饮酒 前面已经讲过，烟雾中含有大量的亚硝胺，可以引起食管癌。有资料证明，每日吸20支以上的吸烟者死于食管癌的人数为不吸烟者的3.4倍。另外，由于乙醇有促癌作用，若一个人既吸烟又饮酒，则食管癌发生的可能性还会增高。常酗酒者食管癌的发生率是普通人群的25～30倍。
5.遗传因素 流行病学调查表明，食管癌的发生有较明显的家族聚集现象，譬如往往一家人有两位或两位以上的成员患食管癌，甚至有阳性家族史者高达24%～61%之多。
食管癌细胞来源于食管上皮，所以多为鳞状上皮细胞癌。癌症由细胞逐渐增生开始，先由轻度增生发展成中度增生，再形成重度非典型增生，然后成为原位癌，最终发展为侵袭性癌。正因为食管癌发生于食管黏膜，所以用一种双腔管带网气囊进行拉网式收集细胞。医生根据采集的细胞形态可以进行诊断。此外，也可采用内镜结合碘染色方法观察食管黏膜的改变，再结合病灶活检进行诊断。
食管细胞的癌变与诸多基因有关。中国医学科学院肿瘤研究所林东昕教授对将近1万名中国人的基因为样本进行研究，确定出一个成为CASP8基因的变异，它与食管癌以及其他几种癌症的发生有关。与食管癌发生有关的基因还包括抑癌基因P53的突变或失活、癌基因myc、CCND1的激活等。
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